A Weizmann Tudományos Intézet tudósai több száz olyan molekulát fedeztek fel, amelyek elősegítik az idegek regenerálódását egerekben, és akár az agyi idegsejtek növekedését is stimulálhatják.
Az agytól és a gerincvelőtől eltérően a perifériás idegsejtek, amelyek hosszú nyúlványai eljutnak a bőrbe és a belső szervekbe, képesek sérülés után regenerálódni. Ezért a központi idegrendszer sérülései visszafordíthatatlannak tekinthetők, míg a perifériás idegek károsodása egyes esetekben gyógyulhat, még ha hónapokba vagy évekbe is telik. Több évtizedes kutatások ellenére a perifériás idegek regenerációjának mechanizmusai még mindig csak részben ismertek.
A Cell folyóiratban megjelent új tanulmányban a Prof. Michael (Mike) Fainzilber Weizmann Tudományos Intézet laboratóriumának kutatói felfedezték, hogy egy több száz molekulából álló, ismert fiziológiai funkcióval nem rendelkező molekulacsalád elengedhetetlen az idegek regenerációjához. Meglepő módon a tanulmány kimutatta, hogy ezek a molekulák nemcsak az egerek perifériás idegrendszerében, hanem központi idegrendszerében is serkentik a növekedést. Ezek a felfedezések utat nyithatnak új kezeléseknek számos idegsérülés és neurodegeneratív betegség esetén.
Ahhoz, hogy egy perifériás ideg regenerálódjon, fenn kell tartania a kommunikációt a neuron sejttestje és annak nyúlványa, az axon között, amely emberben több mint egy méter hosszúságú lehet. Az elmúlt két évtizedben végzett tanulmányok során Fainzilber laboratóriuma feltárta ennek a kommunikációnak a kulcsfontosságú összetevőit: olyan fehérjéket, amelyek postaküldőként működnek, és utasításokat továbbítanak a növekedést szabályozó faktorok és más fehérjék termeléséhez a sejttestből az axonba. Ezek a molekuláris hírvivők segítik a sejttest és az axon vége közötti távolság felmérését is, ami lehetővé teszi az idegsejt számára, hogy növekedését ennek megfelelően szabályozza. Egy központi kérdés azonban továbbra is nyitott maradt: mi váltja ki a regeneratív növekedést sérülés után, és miért nem történik ez a központi idegrendszer sejtjeiben?
Az új tanulmányban Dr. Indrek Koppel a Fainzilber laboratóriumából, együttműködve Dr. Riki Kawaguchi-val a Kaliforniai Egyetem, Los Angeles (UCLA)-ről, egy speciális génkifejeződést vizsgált egerek perifériás idegeiben sérülés után. A kutatók meglepetten fedezték fel, hogy a sérülés után egy nappal az idegsejtek fokozottan expresszáltak egy egész családot alkotó rövid génszekvenciákat, az úgynevezett B2-SINE-eket, amelyek szerepe eddig ismeretlen volt. Ezek a szekvenciák nem kódolnak fehérjét, és mivel arról ismertek, hogy „ugrálnak” a genomban, vagyis rossz helyen vagy időben jelenhetnek meg, rossz hírük van. A kutatók azonban felfedezték, hogy a sérülés után az idegsejtek sok B2-SINE RNS-transzkriptet kezdtek expresszálni, párhuzamosan más folyamatokkal, amelyek a sejtet a regenerációra és a javításra készítik elő.
A B2-SINE azonban egy hatalmas család, amely körülbelül 150 000 szekvenciából áll, és az egér genomjának egész területén eloszlik. A kezdeti elemzés nem tudta meghatározni, hogy ezek közül melyek felelősek a növekedés elősegítéséért. Dr. Eitan Erez Zahavi, szintén Fainzilber laboratóriumából, aki Koppel mellett vezette az új tanulmányt, bioinformatikai eszközökkel 453 B2-SINE szekvenciát azonosított, amelyek sérülés után magas expressziót mutattak, ami elősegíti az idegek növekedését. Nemzetközi kutatócsoportokkal együttműködve a tudósok bebizonyították, hogy ez a sérülés utáni túlzott expresszió kizárólag a perifériás idegsejtekben fordul elő, és nem a központi idegrendszerben.
A periféria vezet, a központ követ
A kutatók azt vizsgálták, hogy a perifériás idegsejtek B2-SINE-jei stimulálhatják-e az idegsejtek növekedését a központi idegrendszerben is. B2-SINE típusú RNS-molekulák túlzott expresszióját indukálták egerek retinális idegsejtjeiben, és sérülés után gyorsabb regenerációt figyeltek meg. Hasonló kísérlet egerek motoros kéregében (az agy azon régiójában, amely hosszú axonok révén a gerincvelőbe vetülve az izommozgást irányítja) azt mutatta, hogy a magas B2-SINE-szinttel rendelkező idegsejtek is gyorsabban regenerálódtak, mint a kontrollsejtek.
„Még nincsenek hatékony kezelések az idegsejtek növekedésének és regenerálódásának felgyorsítására” – mutat rá Fainzilber. „Bár a tanulmányunkban megfigyelt növekedés felgyorsulása még nem elegendő a klinikai bénulás kezelésére, kétségtelenül jelentős. Természetesen az alapkutatásból a klinikai alkalmazásig hosszú út vezet, és gondoskodnunk kell arról, hogy a növekedési mechanizmusok javítása ne növelje például a rák kockázatát.”
Egy utolsó rejtély maradt: Hogyan segítik valójában a B2-SINE RNS-molekulák a regenerációt? Alma L. Burlingame professzor csoportjának segítségével a Kaliforniai Egyetem, San Francisco kutatói felfedezték, hogy ezek az RNS-ek elősegítik a fizikai kapcsolatot a növekedéssel kapcsolatos fehérjék előállítására vonatkozó utasításokat szállító molekuláris „hírvivők” és az azokat leolvasó és végrehajtó riboszómák között. Ez azt jelenti, hogy a kritikus tényezők termelődése a sejt testéhez közelebb történik, mint az axon csúcsa közelében. A kutatók úgy vélik, hogy ez jelzi az idegsejtnek, hogy „túl kicsi”, ami növekedési reakciót vált ki.
„Az emberi genomban több mint egymillió Alu elem nevű szekvencia található, amelyek az egerekben található B2-SINE-ek emberi megfelelői” – mondja Fainzilber. „Korábban már kimutatták, hogy ezek a molekulák kötődnek a riboszómákhoz és a futárokhoz, de nem tudták, hogy miért történik ez. Most megpróbáljuk meghatározni, hogy az Alu vagy más nem kódoló RNS-elemek részt vesznek-e az idegek regenerációjában az emberekben.”
„A perifériás idegek sérüléseinek, vagy az ezeket az idegeket érintő szisztémás betegségek, például a cukorbetegség gyógyulása nagyon lassú lehet” – teszi hozzá. „Ezért olyan terápiát tesztelünk, amely a B2-SINE aktivitását utánozva felgyorsíthatja a regenerációt. Ez a terápia kis molekulákból áll, amelyek összekötik a hírvivőket a riboszómákkal, így azok a neuronok közelében maradnak, ami gyorsabb növekedést eredményez. Ezt a kutatást a Weizmann Bina egységével együttműködésben végezzük, amely az alkalmazási lehetőségekkel rendelkező kezdeti kutatásokat végzi.”
A perifériás idegek regenerációjának elősegítése mellett az új tanulmány egy még tágabb perspektívát is felvillant: a központi idegrendszer regenerációját. „Jelenleg az UCLA-val együttműködve egy tanulmányon dolgozunk, amely bizonyítja, hogy a felfedezett mechanizmus befolyásolja a stroke utáni gyógyulást egérmodellekben” – mondja Fainzilber. „Ezenkívül együttműködünk a Tel-Avivi Egyetemmel, a Héber Egyetemmel és a Sheba Orvosi Központtal, hogy tanulmányozzuklehetséges szerepét az ALS-ben, egy progresszív neurodegeneratív betegségben. A neurodegeneratív betegségek világszerte több millió embert érintenek. Bár még hosszú út áll előttünk, őszintén remélem, hogy egy napon új regenerációs mechanizmusunkat felhasználhatjuk ezek kezelésére.”
